Löytyykö koronarokotteista raportoiduille vakaville haitoille järkevää biologista selitystä?

Todellisen syy-seuraussuhteen vahvistamiseksi tarvitaan ajallisen yhteyden lisäksi haittavaikutuksen selittävä biologinen mekanismi¹.

Lääkäreiden, muiden terveydenhuollon ammattilaisten ja erityisesti kansalaisten viranomaisille tekemät haittavaikutusilmoitukset perustuivat yleensä ajalliseen yhteyteen epäillyn valmisteen ja sen käytön jälkeen ilmaantuneen oireen välillä¹. Uusiin tuotteisiin voi aina liittyä ennalta arvaamattomia vakavia haittoja, jotka eivät ole tulleet esille edeltäneissä myyntiluvan myöntämistä varten tehdyissä tutkimuksissa. Tämän vuoksi terveydenhuollon ammattilaisia kehotetaan seuraamaan uusien valmisteiden haittoja erityisen huolellisesti sekä ilmoittamaan aktiivisesti kaikista havaitsemistaan, pienistäkin haittaepäilyistä viranomaisille. Viranomaisen tehtäväksi jää selvittää, että onko haittailmoituksen taustalla todellinen syy-seuraussuhde vai onko kyseessä pelkkä ajallinen yhteensattuma.

Täysin uuden vaikutusmekanismin omaavista Pfizerin (Comirnaty) ja Modernan (COVID-19 vaccine Moderna) mRNA-rokotteista sekä AstraZenecan (Vaxzevria, ent. COVID-19 Vaccine AstraZeneca) adenovirusvektorirokotteesta on 11.5.2021 mennessä tehty Suomessa yhteensä 1926 haittailmoitusta, joista 997 on luokiteltu vakavaksi (eli kuolemaan, hengenvaaraan, sairaalahoitoon tai sen pidentymiseen, pysyvään vammaan, alentuneeseen toimintakykyyn tai synnynnäiseen epämuodostumaan johtaneeksi)². Yhteensä 68 ilmoituksessa on kerrottu potilaan menehtyneen. Rokoteannoksia on THL:n tilastojen mukaan annettu 11.5.2021 mennessä yhteensä 2 193 657 tarkoittaen, että noin joka 2200 rokoteannoksen jälkeen on raportoitu yksi vakava haitta ja noin joka 34 000 rokoteannoksen jälkeen kuolemaan johtanut tapaus. Valtaosa ilmoituksista on koskenut työikäisiä naisia.

Terveydenhuollon ammattilaiset ovat tehneet suurimman osan FIMEA:lle raportoiduista haittailmoituksista², joten uudentyyppisten geeniteknologiaan perustuvien ja toistaiseksi vielä kokeellisten³ rokotteiden mahdolliset, tuntemattomat vaikutukset on huomioitu käytännön kentällä asianmukaisesti eli raportoitu kliinisiä havaintoja viranomaisille aktiivisesti.

Pelkkä ajallinen yhteys ei tarkoita syy-seuraussuhdetta. Vasta sen jälkeen, kun muut mahdolliset syyt on poissuljettu, kun tiedetään vastaavia haittoja tapahtuneen useammille ihmisille ja kun haittavaikutuksen biologinen mekanismi tunnetaan, voidaan syy-seuraussuhdetta pitää todennäköisenä tai varmana¹. Koska vastaavanlaisia haittoja kuin mitä on ilmoitettu Suomessa, on raportoitu myös muualla⁴, joudutaan syy-seuraussuhteen arvioimiseksi selvittämään haittojen biologista mekanismia.

Tässä kirjoituksessa etsitään vastausta otsikon kysymykseen lääketieteellisestä kirjallisuudesta käymällä läpi sekä taudin että tautia vastaan suunnattujen rokotteiden vaikutuksia.

Koronavirusinfektiota pyritään estämään geeniteknologiaan perustuvilla rokotteilla^6,7.

SARS-CoV-2⁵ tulee englanninkielisistä sanoista ‘severe acute respiratory syndrome coronavirus’ (”vakava akuutti hengitystieoireyhtymä”). Kyseessä on RNA-virus, joka aiheuttaa tautia nimeltä COVID-19. SARS-CoV-2 viruksen perimän eli RNA-juosteen ympärillä on proteiinikuori (kapsidi), jota ympäröi rasva-ainekalvo (lipidikalvo). Viruksen perimä koodaa 16 rakenteeseen liittymätöntä proteiinia, esimerkiksi viruksen monistumiseen (isäntäsolussa) vaadittua RNA-replikaasia ja lipidikalvon pinnan ns. spike- eli piikkiproteiineja, joiden välityksellä virus sitoutuu tartuttamansa solun pinnalla oleviin angiokonvertaasi 2-reseptoreihin ja pääsee tunkeutumaan isäntäsoluun. Viruksen on päästävä soluun pystyäkseen lisääntymään.

Geeniteknologiaan perustuvat rokotteet käynnistävät rokotetun henkilön lihassoluissa koronaviruksen piikkiproteiinin ja vasta-aineiden tuotannon. RNA-rokotteissa on lähetti-RNA:a (mRNA:a), joka sisältää SARS-CoV-2 viruksen lipidikalvon pinnalla olevan piikkiproteiinin valmistusohjeen⁶. Jotta lähetti-RNA pääsee pistoskohdan lihassoluun, se on pakattu pienen rasvapartikkelin sisälle. AstraZenecan rokotteessa puolestaan adenovirus vie piikkiproteiinia koodaavan geenin lihassoluihin, mutta ei pysty itse lisääntymään elimistössä⁷. Elimistön puolustusjärjestelmä tunnistaa rokotteiden lihassoluissa koodaaman piikkiproteiinin vieraaksi ja alkaa suojautua tuottamalla sitä vastaan vasta-aineita. Muodostuneiden vasta-aineiden ajatellaan estävän ihmisen sairastuminen COVID-19-tautiin.

Kuolemaan johtaneissa koronavirusinfektioissa on todettu pieniä verihyytymiä sydämen ja aivojen verisuonissa^8,9.

Erikoisena piirteenä vakavissa SARS-CoV-2 virusinfektioissa on pidetty sitä, että vakavissa tautimuodoissa viruksen aiheuttamat vauriot ulottuvat laaja-alaisesti moniin muihinkin elimiin kuin keuhkoihin. Yhdeksi syyksi on epäilty viruksen veren hyytymiseen ja verisuoniin kohdistuvia vaikutuksia. Kuolemaan johtaneissa COVID-19 tapauksissa on ruumiinavaus paljastanut sydämessä lihassolujen kuolioon johtaneita mikrotrombeja (pieniä verihyytymiä)⁸ ja mikrovaskulaarisia vaurioita aivojen verisuonissa⁹.

Jossain määrin yllättäen koronavirusinfektioon kuolleilta kerätyistä aivokudosnäytteistä ei ole löydetty SARS-CoV-2-virusta etsittäessä sitä PCR- ja muilla biokemiallisilla menetelmillä⁹. Tämä herättää monia kysymyksiä vakavan koronavirusinfektion vaikutusmekanismista. Miten virus voi aiheuttaa vaurioita aivoissa kulkeutumatta itse kohdekudokseen? Voisiko syynä olla viruksen koodaama piikkiproteiini ja kulkeutuminen aivokudokseen? Pelkän piikkiproteiinin on vastikään julkaistussa koe-eläintyössä todettu aiheuttavan vaurioita hamstereiden keuhkovaltimoissa ilman SARS-CoV-2-virusta¹⁰. Entä selittääkö rokotteiden koodaama piikkiproteiini rokotetuilla raportoituja vakavia haittoja?

Osa SARS-CoV-2-viruksen perimästä voi siirtyä ihmisen genomiin.¹¹

Yhdysvaltalainen tutkimusryhmä on vastikään julkaissut arvovaltaisessa tiedelehti PNAS:ssa (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) tuloksensa siitä, että pätkä SARS-CoV-2 viruksen RNA:sta voi integroitua osaksi ihmisen DNA:a¹¹. Tutkijoiden mukaan löydös voi selittää sen, miksi osalla koronavirusinfektioista toipuneilla henkilöillä PCR-testi jää positiiviseksi.

Tämä kantasolubiologi Rudolf Jaenisch’n ja geenisäätelyyn erikoistuneen asiantuntijan Richard Young’n ryhmineen julkaisema työ on herättänyt paljon huomiota mm. sen vuoksi, että sen perusteella osa positiivisista PCR-testeistä selittyy aiemmin sairastetulla koronavirusinfektiolla – infektiolla, jonka osa sairastaa hyvin lieväoireisena tai jopa oireettomana^12,13.

Entä voiko koronavirusrokotteiden perimä siirtyä ihmisen genomiin¹³?

Sosiaalisessa mediassa käydään kiivasta keskustelua siitä, että voiko rokotteen sisältämä geneettinen materiaali integroitua ihmisen DNA:han ja johtaa sitä kautta ennalta-arvaamattomiin, pitkäaikaisiin ja jopa seuraaviin sukupolviin ulottuviin vaikutuksiin. Aihe on kuuma myös tutkijoiden keskuudessa¹³.

Yleisölle suunnatussa Science -tiedelehdessä kerrotaan tutkijoiden, kriitikoiden ja skeptikkojen välillä käynnissä olevasta kiistasta otsikolla ”Lisätodisteet vahvistavat ristiriitaisen väitteen siitä, että SARS-CoV-2 geenit voivat integroitua ihmisen DNA:han” (”Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes integrate with human DNA”)¹³.

Rudolf Jaenisch’n ja Richard Young’n tutkimus on herättänyt monenlaista kritiikkiä. Osa tutkijakollegoista on epäillyt tutkimusmenetelmän luotettavuutta arvellen, ettei löydös olisi todellinen vaan menetelmään liittyvä harha. Jotkut ovat pelänneet, että rokotekriitikot tulkitsevat löydöksen tarkoittavan sitä, että myös rokotteen perimä voi integroitua ihmisen genomiin. Tutkijat eivät tiettävästi itse ole esittäneet tällaista väitettä missään vaiheessa.

Toistaiseksi ei (ainakaan tässä kirjoituksessa referoitujen julkaisujen perusteella) ole olemassa tutkittua näyttöä siitä, että koronavirusrokotteiden perimä siirtyisi ihmisen DNA:han. Tietyt tahot pelkäävät asian olevan näin, mikä tekee tästä käynnissä olevasta kiihkeästä keskustelusta varsin mielenkiintoisen. Mitä oikeastaan pelätään, ketkä pelkäävät ja miksi tällaisia spekulaatioita esitetään? Joka tapauksessa Rudolf Jaenisch’n ja Richard Young’n tutkimusryhmän työ ja siitä virinneen keskustelun myötä syntynyt, kaiketi spekulaatioihin perustuva mielikuva rokotteiden perimän siirtymisestä ihmisen DNA:n kaipaa lisätutkimuksia.

Lopuksi

Vastausta otsikon kysymykseen joudutaan vielä odottamaan. Tämänhetkisen tutkimustiedon perustella SARS-CoV-2-viruksen lipidikalvon piikkiproteiinilla on merkittävä rooli vakavaoireisessa COVID-19-taudissa ja viruksen RNA-perimästä voi siirtyä palasia ihmisen genomiin. Piikkiproteiinin tuotannon lihassoluissa käynnistävien geeniterapiarokotteiden haittavaikutuksia löydökset eivät selitä.

SARS-CoV-viruksen biologisten vaikutusmekanismien parempi tuntemus tulee kuitenkin todennäköisesti edesauttamaan koronarokotteiden haittojen selvittämisessä. Lääketeollisuus ei välttämättä ole kiinnostunut sponsoroimaan rokotteiden markkinointiin mahdollisesti negatiivisesti vaikuttavaa tutkimusta ainakaan elleivät viranomaiset sitä vaadi. Vakavien haittaraporttien lukumäärän jatkuva jyrkkä nousu edellyttää kuitenkin viranomaisilta järeitä toimenpiteitä. Ellei rokotusten keskeyttämistä katsota aiheelliseksi niin lääkefirmoja pitäisi vaatia selvittämään nykyistä tarkemmin kokeellisten geeniterapiarokotteiden biologisia vaikutusmekanismeja.

Ellei viranomaisille ilmoitettujen rokotehaittojen vaikutusmekanismeja tutkita niin konkreettisena uhkana on, että rokotusten ja niiden jälkeen ilmaantuneiden oireiden syy-yhteys jää selvittämättä.

Viitteet

*) Liguo Zhang et al.; PNAS May 25, 2021 118 (21) e2105968118

Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues

Significance

An unresolved issue of SARS-CoV-2 disease is that patients often remain positive for viral RNA as detected by PCR many weeks after the initial infection in the absence of evidence for viral replication. We show here that SARS-CoV-2 RNA can be reverse-transcribed and integrated into the genome of the infected cell and be expressed as chimeric transcripts fusing viral with cellular sequences. Importantly, such chimeric transcripts are detected in patient-derived tissues. Our data suggest that, in some patient tissues, the majority of all viral transcripts are derived from integrated sequences. Our data provide an insight into the consequence of SARS-CoV-2 infections that may help to explain why patients can continue to produce viral RNA after recovery.

Abstract

Prolonged detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) RNA and recurrence of PCR-positive tests have been widely reported in patients after recovery from COVID-19, but some of these patients do not appear to shed infectious virus. We investigated the possibility that SARS-CoV-2 RNAs can be reverse-transcribed and integrated into the DNA of human cells in culture and that transcription of the integrated sequences might account for some of the positive PCR tests seen in patients. In support of this hypothesis, we found that DNA copies of SARS-CoV-2 sequences can be integrated into the genome of infected human cells. We found target site duplications flanking the viral sequences and consensus LINE1 endonuclease recognition sequences at the integration sites, consistent with a LINE1 retrotransposon-mediated, target-primed reverse transcription and retroposition mechanism. We also found, in some patient-derived tissues, evidence suggesting that a large fraction of the viral sequences is transcribed from integrated DNA copies of viral sequences, generating viral–host chimeric transcripts. The integration and transcription of viral sequences may thus contribute to the detection of viral RNA by PCR in patients after infection and clinical recovery. Because we have detected only subgenomic sequences derived mainly from the 3′ end of the viral genome integrated into the DNA of the host cell, infectious virus cannot be produced from the integrated subgenomic SARS-CoV-2 sequences.

Löytyykö koronarokotteista raportoiduille vakaville haitoille järkevää biologista selitystä?